Bodossaki Lectures on Demand
ΙΔΡΥΜΑ ΜΠΟΔΟΣΑΚΗ

Regulation of Gene Transcription

Θάνος Δημήτρης

5 Σεπτεμβρίου 2011

ΟΜΙΛΙΕΣ
EXIT FULL SCREEN VIDEO & SLIDES
ΔΙΑΡΚΕΙΑ 148:41 ΠΡΟΒΟΛΕΣ 1901
ΔΙΑΦΑΝΕΙΕΣ /
Ομιλητές
Θάνος Δημήτρης

Γλώσσα
Αγγλική

Ημερομηνία
05/09/2011

Διάρκεια
148:41

Εκδήλωση
Σεμινάριο Βιολογίας & Ιατρικής 2011

Χώρος
Ξενοδοχείο Mare Nostrum Hotel Thalasso, Βραυρώνα Αττικής

Διοργάνωση
Ίδρυμα Μποδοσάκη

Κατηγορία
Μοριακή Βιολογία

Ετικέτες
γονιδιακή ρύθμιση, DNA, RNA, πολυμεράση, επιγενετική, stochasticity, τυχαιότητα, noise-θόρυβος, γονιδιακή έκφραση, βλαστικά κύτταρα

Μέρος α'

Βασικός στόχος της βιολογίας είναι να κατανοηθεί πως από τον γονότυπο δημιουργείται ο φαινότυπος. Σε ότι αφορά στον άνθρωπο, το ερώτημα μπορεί να συνοψιστεί ως εξής: «πως είναι δυνατόν, μόνο 20.000 γονίδια να αρκούν για την δημιουργία ενός περίπλοκου θηλαστικού;».


Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης αποτελεί την απάντηση στα παραπάνω ερωτήματα. Όλα σχεδόν τα κύτταρα του οργανισμού μας περιέχουν ένα πλήρες αντίγραφο των γονιδίων μας. Αλλά δεν εκφράζονται όλα τα γονίδια σε όλους τους ιστούς. Κάθε κύτταρο εκφράζει μόνο ένα υποσύνολο γονιδίων σε ένα δεδομένο χρόνο. Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, διαφορετικά κύτταρα εκφράζουν διαφορετικές ομάδες γονιδίων με έναν καλά ενορχηστρωμένο τρόπο.


Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης λαμβάνει χώρα κατά κύριο λόγο στο επίπεδο της μεταγραφής του DNA σε RNA. Η γονιδιακή έκφραση οφείλει να είναι ελεγχόμενη τόσο στον χρόνο όσο και στον χώρο. Όταν αυτός ο έλεγχος παύει να υπάρχει δημιουργούνται συγγενείς ανωμαλίες ή ασθένειες όπως παραδείγματος χάριν η χρόνια μυελοειδής λευχαιμία.


Η ρύθμιση της μεταγραφής επιτυγχάνεται μέσω του ελέγχου της RNA-πολυμεράσης στην περιοχή του promoter. Τα βασικά στοιχεία της γονιδιακής ρύθμισης παραμένουν κοινά μεταξύ όλων των ευκαρυωτικών οργανισμών.


Η γονιδιακή έκφραση υπόκειται και σε ένα ακόμη επίπεδο ρύθμισης το οποίο σχετίζεται με τη δομή της χρωματίνης και τις επιγενετικές τροποποιήσεις. (Με τον όρο αυτό περιγράφονται κληρονομήσιμες αλλαγές της χρωματίνης που δεν αφορούν το DNA).

Μέρος β'

Με τον όρο «stochasticity» εννοούμε την τυχαιότητα, ενώ ο όρος «stochastic process» περιγράφει την τυχαιοποιημένη, τη μη προδιαγεγραμμένη διαδικασία, εκείνη της οποίας το προηγούμενο στάδιο δεν καθορίζει το επόμενο.

Η μοριακή ενδοκυτταρική τυχαιότητα προκύπτει εξαιτίας τυχαίων συγκρούσεων μορίων γεγονός που επιδρά στην πορεία των βιοχημικών αντιδράσεων. Χάρη στην τυχαιότητα των αντιδράσεων, γενετικά ταυτόσημα κύτταρα εμφανίζουν διαφορετική συμπεριφορά.

Ο θόρυβος “noise” που προκύπτει από τυχαιοποιημένες διαδικασίες είναι εμφανής σε όλα τα βιολογικά συστήματα, ενώ τα συστήματα που παράγουν θόρυβο καθώς και εκείνα που δημιουργήθηκαν για τη μείωσή του αποτελούν χαρακτηριστικά σημάδια της εξέλιξης των οργανισμών.

Η μεταγραφή των ανώτερων ευκαρυωτικών οργανισμών είναι μια τυχαιοποιημένη διαδικασία, ενώ η ποικιλομορφία στα επίπεδα των πρωτεϊνών δημιουργείται κυρίως στο στάδιο της μετάφρασης.

Χαρακτηριστικά παραδείγματα της τυχαιοποιημένης γονιδιακής έκφρασης εντοπίζονται στα μάτια της δροσόφιλας όπου τα ομματίδια εκφράζουν διαφορετικές χρωστικές ή σε βακτηριακές καλλιέργειες όπου κάποια άτομα δημιουργούν σπόρια ενώ άλλα όχι. Στην τυχαιοποιημένη γονιδιακή έκφραση αποδίδεται και η πορεία διαφοροποίησης που θα ακολουθήσουν τα βλαστικά κύτταρα σε καλλιέργεια.

Η τυχαιότητα απαιτεί ένα μέσο για τη δημιουργία θορύβου (π.χ. μια βιοχημική αντίδραση), μηχανισμούς για τη ενίσχυση του θορύβου (π.χ. υπέρευαισθησία ή συναργασιμότητα) και μηχανισμούς σταθεροποίησης των αποφάσεων που προέκυψαν από τυχαιότητα (π.χ. μεταγραφικούς παράγοντες, επιγενετικά φαινόμενα).

Αν η γονιδιακή έκφραση είναι τυχαιοποιημένη, πως επιτυγχάνεται η ανταπόκριση του οργανισμού στις ιϊκές μολύνσεις η οποία απαιτεί την έκφραση γονιδίων των κυτταροκινών; Διαπιστώσαμε ότι η τυχαιότητα σχετίζεται με τον αριθμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού που ενεργοποιούνται και όχι με τα γονίδια. Με άλλα λόγια, λίγα (τυχαία) κύτταρα εκφράζουν όλα τα γονίδια που απαιτούνται για την ανταπόκριση του οργανισμού στην ιϊκή λοίμωξη επιτυγχάνοντας έτσι μια σταθερότητα στην γονιδιακή έκφραση.

Θάνος Δημήτρης Ακαδημαϊκός - Πρόεδρος Επιστημονικού Συμβουλίου Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ)

Γεννήθηκε στην Καλαμάτα το 1960. Σπούδασε Βιολογία στο Πανεπιστήμιο Αθηνών (1983). Διδάκτωρ Μοριακής Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Κρήτης (Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας). Μετεκπαιδεύθη στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας του Πανεπιστημίου Harvard των ΗΠΑ (1989-1994) στον τομέα ρύθμισης της γονιδιακής εκφράσεως, λαμβάνοντας την μεταδιδακτορική υποτροφία Lucille P. Markey.

Επίκουρος καθηγητής (1995), μόνιμος αναπληρωτής καθηγητής (2000), Adjunct Professor (2003-2015) στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιοφυσικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Columbia της Νέας Υόρκης. Διευθυντής (2001) του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής του Ερευνητικού Κέντρου Βιοϊατρικών Επιστημών “Αλέξανδρος Φλέμιγκ” στην Ελλάδα. Από τον Μάρτιο του 2006, Πρόεδρος του Επιστημονικού Συμβουλίου και Διευθυντής του Κέντρου Βασικής Έρευνας του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών.

Ανακάλυψε το ενισχυόσωμα (enhanceosome), τον βασικό μοριακό διακόπτη μέσω του οποίου ρυθμίζεται η δραστηριότητα (έκφραση) των γονιδίων στον άνθρωπο και στους άλλους οργανισμούς. Η ανακάλυψη αυτή, σε συνδυασμό με τις μετέπειτα ερευνητικές του δραστηριότητες στον τομέα ρύθμισης της γονιδιακής εκφράσεως, συμβάλλει στην κατανόηση θεμελιωδών βιολογικών διεργασιών, όπως η εμβρυϊκή ανάπτυξη, οι ιδιότητες των βλαστικών κυττάρων και η καρκινογένεση, και εξηγεί τα αίτια της τυχαιότητας της ανοσολογικής αντίδρασης σε μολύνσεις με ιούς και βακτήρια, μια ανακάλυψη ιδιαιτέρως σημαντική για την καταπολέμηση μολυσματικών νόσων. Έχει δημοσιεύσει σειρά άρθρων και εκδοτικών σημειωμάτων στα κορυφαία επιστημονικά περιοδικά του κλάδου (Cell, Nature, Science κ.α.). Το δημοσιευμένο έργο του έχει λάβει περί τις 14.000 αναφορές στην βιβλιογραφία. Τα ευρήματά του περιγράφονται αναλυτικά σε όλα τα εκπαιδευτικά εγχειρίδια (textbooks) μοριακής και κυτταρικής βιολογίας που διδάσκονται σε σχολές Βιολογίας και Ιατρικής στην Ελλάδα και το εξωτερικό.

Βραβείο Scholar of the Irma T. Hirschl Charitable Trust (1996), Scholar Basil O’Connor March of Dimes (1996), Scholar of the Pew Charitable Trust (1996), Scholar of the Leukemia and Lymphoma Society of America (2000), Christopher Lambort Award in Basic Sciences (2001), Dean’s Distinguished Lecturer of Columbia University (2002). Τακτικό μέλος του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Μοριακής Βιολογίας (EMBO, 2004) και του Διοικητικού του Συμβουλίου (2011-2016), της Academia Europaea (Τάξη Επιστημών της Ζωής – Μοριακή Βιολογία, 2012), της Επιτροπής Κρίσεως Ερευνητικών Προγραμμάτων του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου Έρευνας (ERC) στον τομέα βιοχημείας, βιοφυσικής και μοριακής βιολογίας (2008-2016). Ιδρυτής του Ελληνικού Κέντρου Γονιδιωματικής (Greek Genome Center), εθνικός εκπρόσωπος στην Επιτροπή Σύνταξης του Ευρωπαϊκού Χάρτη Ερευνητικών Υποδομών (ESFRI) και στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή Κατάρτισης του Προγράμματος Horizon 2020 (2014-2020), μέλος του Διοικητικού Συμβουλίου των Ευρωπαϊκών Ερευνητικών Υποδομών Βιοτραπεζών και Βιολογίας Συστημάτων.

Τακτικό Μέλος της Ακαδημίας Αθηνών από το 2016.

1. Wolpert, L. (2002) Principles of Development New York: Oxford University Press. p. 31

2. Luger et al Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature. 1997 Sep 18;389(6648):251-60

3. Krogan et al, The Paf1 complex is required for histone H3 methylation by COMPASS and Dot1p: linking transcriptional elongation to histone methylation. Mol Cell. 2003 Mar;11(3):721-9
 
4. Arkin, Ross, McAdams. Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda-infected Escherichia coli cells. (1998) Genetics 149: 1633-48

5. Yamanaka S. Elite and stochastic models for induced pluripotent stem cell generation. Nature 460, 49-52 (2009)

6. Johnston RJ Jr, Desplan C. Stochastic mechanisms of cell fate specification that yield random or robust outcomes. Annu Rev Cell Dev Biol. 2010 Nov 10;26:689-719.

7. Apostolou, E., and Thanos, D. (2008). Virus infection induces NF-kB-dependent Interchromosomal associations mediating monoallelic IFN-b gene expression. Cell 134, 85-96

8. Apostolou E., and Thanos, D. (2008). Linking differential chromatin loops to transcriptional decisions. Mol. Cell 29, 154-156.

Σχετικές ομιλίες