Bodossaki Lectures on Demand

Regulation of Gene Transcription

Θάνος Δημήτρης

5 Σεπτεμβρίου 2011

ΟΜΙΛΙΕΣ
EXIT FULL SCREEN VIDEO & SLIDES
ΔΙΑΡΚΕΙΑ 148:41 ΠΡΟΒΟΛΕΣ 1862
ΔΙΑΦΑΝΕΙΕΣ /
Ομιλητές
Θάνος Δημήτρης

Γλώσσα
Αγγλική

Ημερομηνία
05/09/2011

Διάρκεια
148:41

Εκδήλωση
Σεμινάριο Βιολογίας & Ιατρικής 2011

Χώρος
Ξενοδοχείο Mare Nostrum Hotel Thalasso, Βραυρώνα Αττικής

Διοργάνωση
Ίδρυμα Μποδοσάκη

Κατηγορία
Μοριακή Βιολογία

Ετικέτες
γονιδιακή ρύθμιση, DNA, RNA, πολυμεράση, επιγενετική, stochasticity, τυχαιότητα, noise-θόρυβος, γονιδιακή έκφραση, βλαστικά κύτταρα

Μέρος α'

Βασικός στόχος της βιολογίας είναι να κατανοηθεί πως από τον γονότυπο δημιουργείται ο φαινότυπος. Σε ότι αφορά στον άνθρωπο, το ερώτημα μπορεί να συνοψιστεί ως εξής: «πως είναι δυνατόν, μόνο 20.000 γονίδια να αρκούν για την δημιουργία ενός περίπλοκου θηλαστικού;».


Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης αποτελεί την απάντηση στα παραπάνω ερωτήματα. Όλα σχεδόν τα κύτταρα του οργανισμού μας περιέχουν ένα πλήρες αντίγραφο των γονιδίων μας. Αλλά δεν εκφράζονται όλα τα γονίδια σε όλους τους ιστούς. Κάθε κύτταρο εκφράζει μόνο ένα υποσύνολο γονιδίων σε ένα δεδομένο χρόνο. Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, διαφορετικά κύτταρα εκφράζουν διαφορετικές ομάδες γονιδίων με έναν καλά ενορχηστρωμένο τρόπο.


Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης λαμβάνει χώρα κατά κύριο λόγο στο επίπεδο της μεταγραφής του DNA σε RNA. Η γονιδιακή έκφραση οφείλει να είναι ελεγχόμενη τόσο στον χρόνο όσο και στον χώρο. Όταν αυτός ο έλεγχος παύει να υπάρχει δημιουργούνται συγγενείς ανωμαλίες ή ασθένειες όπως παραδείγματος χάριν η χρόνια μυελοειδής λευχαιμία.


Η ρύθμιση της μεταγραφής επιτυγχάνεται μέσω του ελέγχου της RNA-πολυμεράσης στην περιοχή του promoter. Τα βασικά στοιχεία της γονιδιακής ρύθμισης παραμένουν κοινά μεταξύ όλων των ευκαρυωτικών οργανισμών.


Η γονιδιακή έκφραση υπόκειται και σε ένα ακόμη επίπεδο ρύθμισης το οποίο σχετίζεται με τη δομή της χρωματίνης και τις επιγενετικές τροποποιήσεις. (Με τον όρο αυτό περιγράφονται κληρονομήσιμες αλλαγές της χρωματίνης που δεν αφορούν το DNA).

Μέρος β'

Με τον όρο «stochasticity» εννοούμε την τυχαιότητα, ενώ ο όρος «stochastic process» περιγράφει την τυχαιοποιημένη, τη μη προδιαγεγραμμένη διαδικασία, εκείνη της οποίας το προηγούμενο στάδιο δεν καθορίζει το επόμενο.

Η μοριακή ενδοκυτταρική τυχαιότητα προκύπτει εξαιτίας τυχαίων συγκρούσεων μορίων γεγονός που επιδρά στην πορεία των βιοχημικών αντιδράσεων. Χάρη στην τυχαιότητα των αντιδράσεων, γενετικά ταυτόσημα κύτταρα εμφανίζουν διαφορετική συμπεριφορά.

Ο θόρυβος “noise” που προκύπτει από τυχαιοποιημένες διαδικασίες είναι εμφανής σε όλα τα βιολογικά συστήματα, ενώ τα συστήματα που παράγουν θόρυβο καθώς και εκείνα που δημιουργήθηκαν για τη μείωσή του αποτελούν χαρακτηριστικά σημάδια της εξέλιξης των οργανισμών.

Η μεταγραφή των ανώτερων ευκαρυωτικών οργανισμών είναι μια τυχαιοποιημένη διαδικασία, ενώ η ποικιλομορφία στα επίπεδα των πρωτεϊνών δημιουργείται κυρίως στο στάδιο της μετάφρασης.

Χαρακτηριστικά παραδείγματα της τυχαιοποιημένης γονιδιακής έκφρασης εντοπίζονται στα μάτια της δροσόφιλας όπου τα ομματίδια εκφράζουν διαφορετικές χρωστικές ή σε βακτηριακές καλλιέργειες όπου κάποια άτομα δημιουργούν σπόρια ενώ άλλα όχι. Στην τυχαιοποιημένη γονιδιακή έκφραση αποδίδεται και η πορεία διαφοροποίησης που θα ακολουθήσουν τα βλαστικά κύτταρα σε καλλιέργεια.

Η τυχαιότητα απαιτεί ένα μέσο για τη δημιουργία θορύβου (π.χ. μια βιοχημική αντίδραση), μηχανισμούς για τη ενίσχυση του θορύβου (π.χ. υπέρευαισθησία ή συναργασιμότητα) και μηχανισμούς σταθεροποίησης των αποφάσεων που προέκυψαν από τυχαιότητα (π.χ. μεταγραφικούς παράγοντες, επιγενετικά φαινόμενα).

Αν η γονιδιακή έκφραση είναι τυχαιοποιημένη, πως επιτυγχάνεται η ανταπόκριση του οργανισμού στις ιϊκές μολύνσεις η οποία απαιτεί την έκφραση γονιδίων των κυτταροκινών; Διαπιστώσαμε ότι η τυχαιότητα σχετίζεται με τον αριθμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού που ενεργοποιούνται και όχι με τα γονίδια. Με άλλα λόγια, λίγα (τυχαία) κύτταρα εκφράζουν όλα τα γονίδια που απαιτούνται για την ανταπόκριση του οργανισμού στην ιϊκή λοίμωξη επιτυγχάνοντας έτσι μια σταθερότητα στην γονιδιακή έκφραση.

Θάνος Δημήτρης Ερευνητής, Πρόεδρος του Επιστημονικού Συμβουλίου του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ)

O δρ Δημήτρης Θάνος είναι κύριος ερευνητής και μέλος του Επιστημονικού Συμβουλίου του Ιδρυματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ). Απόφοιτος του Τμήματος Βιολογίας του καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, πραγματοποίησε την διδακτορική διατριβή του στην μοριακή βιολογία στο Πανεπιστήμιο Κρήτης. Εργάστηκε ως ερευνητής τόσο στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Ερευνας της Κρήτης όσο και στο εργαστήριο του Tom Maniatis στο Πανεπιστήμιο Χάρβαρντ των ΗΠΑ. Ελαβε θέση επίκουρου καθηγητή στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια των ΗΠΑ και στη συνέχεια επέστρεψε στην Ελλάδα και το Ινστιτούτο «Αλέξανδρος Φλέμινγκ». Τα ερευνητικά ενδιαφέροντά του αφορούν τους μοριακούς μηχανισμούς της ρύθμισης της έκφρασης των γονιδίων. Εχει συγγράψει πλήθος επιστημονικών άρθρων και είναι μέλος του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Μοριακής Βιολογίας (ΕΜΒΟ).

1. Wolpert, L. (2002) Principles of Development New York: Oxford University Press. p. 31

2. Luger et al Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature. 1997 Sep 18;389(6648):251-60

3. Krogan et al, The Paf1 complex is required for histone H3 methylation by COMPASS and Dot1p: linking transcriptional elongation to histone methylation. Mol Cell. 2003 Mar;11(3):721-9
 
4. Arkin, Ross, McAdams. Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda-infected Escherichia coli cells. (1998) Genetics 149: 1633-48

5. Yamanaka S. Elite and stochastic models for induced pluripotent stem cell generation. Nature 460, 49-52 (2009)

6. Johnston RJ Jr, Desplan C. Stochastic mechanisms of cell fate specification that yield random or robust outcomes. Annu Rev Cell Dev Biol. 2010 Nov 10;26:689-719.

7. Apostolou, E., and Thanos, D. (2008). Virus infection induces NF-kB-dependent Interchromosomal associations mediating monoallelic IFN-b gene expression. Cell 134, 85-96

8. Apostolou E., and Thanos, D. (2008). Linking differential chromatin loops to transcriptional decisions. Mol. Cell 29, 154-156.

Σχετικές ομιλίες